Research Professor

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Education

• 做博士后研究 研究助理: 在范德比尔特大学霍华德休斯医学研究所工作
• Ph.D.: Medical College of Ohio Medical Sciences (Pharmacology) 1982; Now-Toledo University School of Medicine
• B.S.: 俄亥俄大学，1970年.S. Zoology

Lab Members

Kamal Asadipour, Ph.D. Student

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研究描述

癌症治疗和生物电学中的分子细胞信号实验室有两个一般策略, in vitro and in vivo (or ex vivo), 它们决定了纳秒脉冲电场(nsPEFs)或纳米脉冲刺激(NPS)如何诱导肿瘤中的免疫原性细胞死亡(ICD). ICD导致肿瘤死亡和 in situ 在两种原位癌症模型中接种治疗后的动物, N1-S1大鼠肝癌和4T1-luc小鼠乳腺癌. 另一个策略包括研究为什么NPS不能有效地消除小鼠B16f10黑色素瘤, 为什么老鼠不那么容易呢 in situ vaccinated, 以及为什么在nsPEF治疗后，免疫反应对黑色素瘤的效果不如肝脏和乳房模型.

该图像显示了通过逃离宿主免疫系统来消除或生长肿瘤的选择. NPS as immunotherapy requires (1) tumor elimination; (2) induction of innate and adaptive immune responses by activation of natural killer (NK) cells, dendritic cells, and T-cells; and (3) prevention of immune escape by relieving immunosuppression in the tumor microenvironment (TME) by decreasing numbers of T-regulatory cells (Tregs), 髓源性抑制细胞(MDSCs), 和肿瘤相关的巨噬细胞, 促进免疫抑制.

已发表的和正在进行的研究表明，肝脏[Lassiter等.， 2018]和乳腺癌模型[Guo等., 2018; Beebe et al.[2018]成功诱导 in situ vaccination 因为它们有效地采用了上述三种免疫治疗过程. 它们能消除肿瘤, activate T-cell, NK cells, 树突状细胞对肿瘤细胞的反应, 缓解免疫抑制TME. 在B16f10黑色素瘤模型中, NPS激活t细胞对B16f10肿瘤细胞的应答, 但在消除B16f10肿瘤后，不能有效缓解TME的免疫抑制. 免疫抑制细胞在治疗后第1天减少后，于第3天和第7天返回TME.

2022年开始的两项新策略包括:(1)通过阻止循环单核细胞的募集，防止免疫抑制细胞返回B16f10模型中的TME，这些细胞被破坏并诱导对剩余TME的免疫抑制. Second, TME免疫抑制的持续可能表明NPS可能需要额外的支持来防止肿瘤再生. 因此，我们正在开始研究将碳纳米管(CNT)注入TME以增强那里的电场并降低对高压的需求, 哪些对临床应用NPS有帮助. 我们还将用PDL-1抗体功能化这些碳纳米管, 促进肿瘤细胞免疫抑制的检查点抑制剂.

In vitro 研究的重点是线粒体作为ICD诱导的NPS靶点. 一个有效的假设认为，NPS诱导线粒体Ca2+内流(过载)，因为质膜的纳米穿孔和线粒体活性氧(mROS)的增加打开了线粒体通透性过渡孔(mPTP)。. 我们提出，mrs的增加是由nspef诱导的复合物I上线粒体电子传递链(ETC)中电子(和质子)传递的衰减引起的，这是由O2利用率的降低决定的, 在Ca2+的存在下，通过克雷布斯循环激活NADH的产生{L波特, PhD thesis], 导致反向电子传递和复合物I ROS生成增加. 另一种可能性是NPS通过另一种机制(构象改变)激活并打开mPTP。, 这种效应导致ETC复合物I中ROS的增加和电子/质子输运的衰减. 我们也在研究nsPEFs通过裂变改变线粒体形态的作用, 调节新陈代谢. 代谢研究也表明NPS in vivo-活化CD4表现出活化免疫细胞表型的代谢[B Ruedlinger，博士论文].

NsPEFs不仅调节线粒体ETC中的电子传递，还调节质膜氧化还原系统(PMRS)中的电子传递。. 电子传递调控是研究nsPEF对生物细胞作用的新途径. 在低脉冲条件下，pmr中的跨质膜电子传递(tPMET)增加，而在高脉冲条件下则降低. 这种双相调节是典型的激效, 对环境刺激的双相剂量反应，其特点是低剂量的刺激或有益作用和高剂量的抑制或毒性作用. 在机制上，nsPEFs对tPMET的有益作用包括维持氧化还原稳态，减轻外部氧化应激和内部还原性应激，以及通过糖酵解促进代谢通量，因为NAD(P)+被再生. 这在恶性细胞中尤为显著. 由于tPMET对正常细胞功能的重要性，nspef诱导的癌细胞中tPMET的减少与细胞活力的丧失密切相关. 这种相关性在主要从线粒体氧化磷酸化获得能量的非癌细胞中不那么明显.

最相关的刊物

1. Schoenbach KH, Beebe SJ, Buescher ES. 超短电脉冲的细胞内效应. Bioelectromagnetics 9月 2001;22(6):440-448. [725 Citations]
2. Beebe SJ, Fox PM, Rec LJ, Willis LK, Schoenbach KH. 纳秒高强度脉冲电场诱导人体细胞凋亡. FASEB J. 2003;17:1493-1495. [509 Citations].
3. Beebe SJ，陈玉军，Sain NM, Schoenbach KH，肖生. 瞬态特征在纳秒脉冲电场差异调节线粒体和活力. PLoS One. 2012;7(12):e51349[引证文献]
4. 郭思，杨静，倪柏卡斯，BP Lassiter, R Tanaz, R Heller, SJ Beebe. 纳米脉冲刺激可诱导有效的免疫反应, 根除局部乳腺癌同时减少远处转移. 国际癌症杂志. 2018; 142 (3), 629-640. [53 Citations].
5. 拉斯特BP，郭绍平，毕比SJ. 纳米脉冲刺激消融原位大鼠肝细胞癌，诱导先天和适应性记忆免疫机制，防止复发. Cancers. 2018;10. pii: E69. [22 Citations]
6. Stephen J. 毕比，拉维·乔希，卡尔·H. 舒肖，舒恩巴赫. 生物和医学中的超短电脉冲效应. Springer, Singapore 2021 -生物工程系列. 电子书ISBN 978-981-10-5113-5. Hardcover ISBN 978-981-10-5112-8; Series ISSN 2196-8861

Awards and Honors

• Pre-doctoral Fellowship Award; Medical College of Ohio -1977-1981
• 霍华德休斯医学研究所博士后奖学金，1982-1985年
• 富布赖特学者奖，富布赖特教授，1987-1988年，挪威奥斯陆
• 马歇尔学者奖，1988年，挪威奥斯陆
• 挪威研究委员会:杰出高级访问科学家，卑尔根，挪威，1997-1999
• Iwao Yasuda奖-在生物和医学物理调节方面的生物医学研究卓越奖- 2002年由生物和医学物理调节学会颁发
• 医学物理与工程研究所马丁·布莱克奖:SJ Beebe等人. 2004年发表在《网站登录》杂志上的最佳论文. 2004;25:1077-1093
• Frank Reidy生物电学杰出成就奖- 2017
• 在2020年该领域被引用次数最多的科学家中，排名前2%的是 Stanford study